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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

去年首次公开募股融资继续维持高位 资本市场有力支持实体经济发展******

　　去年首次公开募股融资继续维持高位——

　　资本市场有力支持实体经济发展

　　本报记者 马春阳

　　2022年，受多重因素影响，全球多数股市呈现震荡下行，首次公开募股(IPO)活动明显放缓。相反，我国资本市场展现出强大韧性，A股IPO募资额不降反升，有力支持了实体经济发展。展望今年，随着全面实行股票发行注册制改革正式启动，A股吸引力有望进一步增强。业内人士预计，今年IPO有望延续强劲势头，为科创企业和新兴产业注入金融活水。

　　募资额度表现强劲

　　Wind数据显示，2022年A股IPO上市企业达到428家(含吸收合并及转板上市)，合计融资额达到5869.66亿元，IPO融资额已连续3年突破4000亿元。相比于全球IPO市场的“黯淡”，A股IPO市场表现可谓一枝独秀，不论是上市数量还是募资额均远超全球其他资本市场。

　　专家认为，中国经济的韧性和活力、注册制改革持续推进，是推动A股市场IPO取得亮眼“成绩单”的关键因素。清华大学五道口金融学院副院长田轩认为，2022年A股IPO市场融资的强劲表现，也得益于我国积极采取货币政策、财政政策进行总量和结构性调控，为经济稳步复苏提供了有力保障。

　　“一方面，从流动性角度来看，去年3月份以来，美联储开启加息周期，全球多国也紧跟美联储步伐，导致全球流动性严重收紧，海外IPO呈现下滑态势。在海外流动性大幅收紧的背景下，国内流动性保持合理充裕，为企业IPO融资提供了良好的货币金融环境。另一方面，IPO持续升温也与国内资本市场建设愈发完善密切相关。随着注册制的推进和相关配套制度的完善，企业上市流程极大优化，IPO效率得到大幅提升。”川财证券研究所所长陈雳说。

　　“我国资本市场也采取了一系列改革举措，为企业IPO上市创造了良好条件。”田轩表示，例如，我国不断优化IPO发行定价和监管制度，加快完善退市机制和配套制度，进一步完善上市公司市场竞争形态、内部管理结构、风险管控等，市场整体运行环境更为稳定。

　　助力科创企业融资

　　剖析“成绩单”可以发现，科创板和创业板是IPO的主力军。按数量计算，创业板以150家领跑所有板块，占全年A股IPO的35%；科创板以124家紧随其后，占全年A股IPO的29%。

　　从融资额看，科创板和创业板的IPO融资额占全年A股总融资额七成以上，在去年A股前十大IPO融资中，有7家来自科创板。

　　“科创板和创业板先后试点注册制，意味着入口端手续简化，企业能否上市发行的决策权由市场决定。同时，随着多层次资本市场加快建设，两个板块定位更加清晰，对上市企业的包容度更大，上市效率大幅提升。”田轩表示。

　　从行业来看，2022年A股IPO企业主要来自工业及材料、信息技术及电信服务、医疗和医药、消费等行业。“科创板、创业板设立了多元包容的发行上市条件，允许未盈利企业、特殊股权结构企业、红筹企业上市，契合了科技创新企业的特点和融资需求。”田轩认为，两个板块融资额的提升将在助力创新型企业发展方面发挥更大作用，进一步提升企业创新活力，为高新技术企业、战略性新兴产业企业和成长型创新创业企业提供强有力的融资支持。

　　陈雳表示，工业及材料、信息技术及电信服务等行业IPO力度较大，充分体现了资本市场对科技创新企业及新兴产业的支持。“当前，资本市场对于国家重点产业的支持力度不断加大，引导更多资源流向符合国家战略的产业、科技产业、新兴产业，对于推动重点战略产业的发展，有效推动实体经济发展都具有现实作用。”陈雳说。

　　IPO规模有望维持高位

　　2月1日，全面实行股票发行注册制改革正式启动。在业内人士看来，这将有助于提高我国资本市场直接融资的质量和效率，推动更多新经济企业登陆资本市场，今年A股IPO市场仍有望维持强劲势头。

　　田轩表示，今年资本市场注册制改革实现全覆盖，相关配套制度如交易机制、退市程序、权益保障机制等也将持续完善，在加强区域性股权市场、新三板与北交所、科创板、创业板等市场联动上也将进一步发力，优化中小微企业直接融资通道。在此背景下，各市场板块互联互通、错位发展的格局将加快形成，市场运行环境将更加稳健，上市发行效率将进一步提升，A股IPO将保持增长态势。

　　对于全面注册制正式实施后可能受益的行业，粤开证券研究院首席策略分析师陈梦洁说：“符合国家战略发展方向的高成长行业有望得到政策支持。借鉴科创板、创业板等注册制经验来看，当前注册制股票中约有96%的股票属于战略性新兴产业。预计未来全面注册制将高度围绕国家战略发展方向，聚焦新一代信息技术、高端装备制造、生物医疗、新能源、数字创意产业等九大战略性新兴产业，解决‘卡脖子’问题。”

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）